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替比夫定片

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400-627-2002

通用名 : 替比夫定片

商品单位 : 盒

批准文号 : 国药准字H20070028

生产厂家 : 北京诺华制药有限公司

商品规格 : 600mg*7片

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【药品名称】素比伏

【通用名称】替比夫定片

【成份】活性成分: 替比夫定,化学名称: 1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖)-5-甲尿嘧啶。

【性状】本品为薄膜包衣片,除去包衣后显白色至微黄色。

【适应症】替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。本适应症基于HBeAg阳性和HBeAg阴性的代偿性慢性乙型肝炎成年患者治疗1年后的病毒学、血清学、生化和组织学应答的结果。

【用法用量】患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。成人和青少年(>=16岁)本品的推荐剂量为每日1次,每次600mg,饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。肾功能损伤且肌酐清除率≥50 mL/min患者,按照推荐剂量和用法服用即可;肾功能损伤且肌酐清除率<50 mL/min患者包括进行血液透析终末期肾病(ESRD)患者,应在医生的指导下调整剂量和用法。终末期肾病(ESRD)患者服用本品应在血液透析完后进行。肝功能损伤患者,无需改变推荐剂量和用法。服用本品期间,应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物,至少每6个月1次。

【不良反应】国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、(胃肠)气胀、腹泻和消化不良。

【禁忌】对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用。

【注意事项】

肾功能:替比夫定主要通过肾脏排泄而消除,因此推荐对于肌酐清除率<50 mL/min的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔(参见用法用量)。此外,替比夫定与其它影响肾功能的药物合用可能会影响替比夫定和/或合用药物的血药浓度(参见药物相互作用)。

对乙型肝炎的抗病毒药物耐药的患者:尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的疗效。替比夫定在体外对单一M204V突变的HBV病毒株有活性,但对有M204V/L180M 双重突变或单一M204I 突变的HBV病毒株无活性 (参见药理毒理药理作用)。

尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐阿德福韦的乙型肝炎病毒感染者的疗效。在体外,替比夫定对N236T突变的HBV株有活性。

接受肝移植的患者:替比夫定在接受肝移植者中的安全性及疗效尚不清楚。替比夫定多次给药与环孢菌素合用后,其稳态下的药代动力学未发生改变。对于接受肝移植的患者已经接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂治疗(如环孢菌素或他克莫司),如果确定替比夫定治疗是必须的,则应该在治疗前及治疗中监测肾功能 (参见药代动力学特殊人群和药物相互作用)。

特殊人群:尚没有研究观察替比夫定对合并其他感染的乙型肝炎患者(如,同时患有人类免疫缺陷病毒[HIV]、丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染)的疗效。

老年患者用药:替比夫定的临床研究中未包括足够数量的年龄≥ 65岁的患者,无法确定老年患者的治疗应答是否不同于年轻受试者。一般来说,考虑到老年患者因伴随疾病或使用其它药物导致肾功能下降的可能性较高,这类患者使用替比夫定治疗时必须要慎重。老年患者应该监测肾功能,并且按照肾功能进行剂量调整(参见用法用量)。

患者须知:患者应该在内科医师的指导下服用本品。对于新发的症状或服用伴随的药物,应该咨询他们的内科医师。

应建议患者在出现无法解释的肌无力、触痛或疼痛时及时报告。

本品并不是治愈乙型肝炎的药物,目前尚不清楚替比夫定的长期治疗效益,尤其不清楚初始的治疗应答与疾病的最终后果(例如肝细胞癌和失代偿性肝硬化)之间的关系。

如果停止治疗在某些病例中有可能发生肝脏疾病的恶化。

目前尚不能证明服用本品可以减少通过性接触或血液污染来传染HBV的风险(参见孕妇及哺乳期妇女用药分娩)。

对驾驶和机械操作能力的影响

在接受本品治疗的过程中出现头晕或疲劳的患者不应该驾驶或使用机器。

【药理毒性】

药理作用:替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物,具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)聚合酶的活性。替比夫定可被细胞激酶磷酸化,转化为具有活性的三磷酸盐形式,三磷酸盐在细胞内的半衰期为14小时。替比夫定-5’-三磷酸盐通过与HBV DNA聚合酶(逆转录酶)的天然底物--胸腺嘧啶-5’-三磷酸盐竞争,抑制该酶活性。替比夫定-5‘-三磷酸盐掺入病毒DNA可导致DNA链合成终止,从而抑制HBV复制。替比夫定同时是HBV第一条链 (EC50 = 0.4-1.3 M)与第二条链 (EC50 = 0.12-0.24 M)合成的抑制剂,而且对第二条链的抑制作用更明显。替比夫定-5‘-三磷酸盐即使在浓度达到100 M时对人细胞DNA聚合酶 、 或也没有抑制作用。替比夫定在浓度达10 M时,在HepG2细胞中没有发现明显的线粒体毒性。

在表达HBV的人肝癌细胞系2.2.15和感染鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的原代鸭肝细胞中,替比夫定抑制病毒合成的半数有效浓度(EC50)约为0.2 M。在细胞培养中替比夫定与阿德福韦的抗HBV活性有叠加作用,且不被艾滋病病毒核苷类逆转录酶抑制剂地达诺新和司他夫定所拮抗。替比夫定对人免疫缺陷病毒(HIV)I型无活性(EC50 值 200 M),而且不拮抗阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定的抗HIV活性。

耐药性:在III期全球注册的007GLOBE研究中,每日接受替比夫定600mg治疗的初治患者中,第52周时分别有59%(252/430)的HBeAg阳性患者和89% (202/227)的HBeAg阴性患者的HBV DNA达到了检测不到的水平(<300 拷贝/mL)。

在第52周,分别有 145/430(34%)的HBeAg阳性和19/227(8%)的HBeAg阴性患者的HBV DNA≥1,000拷贝/mL。在有足量可扩增的HBV DNA和≥16周治疗的条件下,103名HBeAg阳性患者中有49名以及12名HBeAg阴性患者中有12名在基因型分析时发现了与病毒学失败有关的一个或多个位点的氨基酸置换(rtM204I、rtL80I/V、rtA181T、rtL180M、rtL229WN)。rtM204I突变是发生最频繁的突变,并且46名携带有此突变的患者中有34名与病毒学反弹(比最低值增加≥1 log10)有关。

交叉耐药:治疗HBV感染的核苷类似物间存在交叉耐药现象。在细胞学试验中,对拉米夫定耐药的rtM204I单一突变株或者rtLl80M/rtM204V双突变株对替比夫定的敏感性降低≥1,000倍。对于与拉米夫定耐药相关的rtM204V单一突变株而言,替比夫定保留有类似抗野生株表型的活性(减少1.2 倍)。尚没有临床试验评估替比夫定针对含有rtM204V突变的HBV株的有效性。在细胞培养中,含阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV株对替比夫定的敏感性降低 3~5倍。含阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV株对替比夫定仍然保持敏感。

毒理研究

遗传毒性:在体内和体外试验中,替比夫定未显示出遗传毒性。在Ames细菌回复突变试验中,使用鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌(经过或未经代谢活化),未见替比夫定有致突变性。替比夫定在哺乳动物细胞基因突变试验中未显示致染色体断裂,这些试验包括培养的人淋巴细胞和中国仓鼠卵巢细胞(经过或未经代谢活化)试验。而且,替比夫定在小鼠体内微核研究的结果也为阴性。

生殖毒性:生殖毒性研究中,雌雄大鼠的全身暴露剂量约为人治疗剂量的14倍时,未观察到有损害生育力的证据。

临床前研究中替比夫定无致畸性,且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。对妊娠大鼠和家兔的研究显示替比夫定可以通过胎盘。对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明,在剂量达每天1,000 mg/kg,暴露量分别高出人体治疗剂量(600mg/日)的6倍和37倍时,未观察到对胎仔有损害的证据。

致癌性:动物实验提示,替比夫定没有潜在的致癌性。在小鼠和大鼠经口给予替比夫定的长期致癌性研究中,暴露剂量最高达到人体治疗剂量(每天600mg)的14倍时,没有发现致癌性。

【药代动力学】

成人药代动力学:在健康受试者和慢性乙型肝炎患者中评价了替比夫定单剂量和多剂量的药代动力学(包括中国在内)。在两组人群中,替比夫定的药代动力学相似。

吸收和生物利用度:健康受试者(n= 12)每日口服一次替比夫定600mg,稳态血浆浓度在给药后1~4小时(中位数2小时)达到峰值(Cmax 的均数±标准差为3.69±1.25 μg/mL). 药时曲线下面积(AUC)是26.1 ±7.2 μg﹒h/mL(均数±标准差),血浆谷浓度(Ctrough)大约是0.2 - 0.3 μg/mL。每日给药一次,大约5至7天后达到稳态,蓄积量约为1.5倍,这说明其有效蓄积半衰期大约为15小时。

食物对口服吸收的影响:当替比夫定600mg单一剂量与高脂(约55 g)、高热量(约950千卡)饮食同时给予患者服用时,替比夫定的吸收和暴露均不受影响。替比夫定在进食或空腹的条件下均可服用。

分布:替比夫定在体外与人血浆蛋白的结合率较低(3.3%)。口服后,估算的表观分布容积超出全身体液量,提示替比夫定广泛分布于全身各组织内。替比夫定在血浆和血细胞间分布均匀。

代谢:健康受试者服用14C标记的替比夫定后,检测不出代谢产物。替比夫定不是细胞色素P450 (CYP450) 酶系统的底物或抑制剂 (参见药物相互作用)。

消除:达到峰值后,替比夫定血药浓度以双指数方式下降,终末消除半衰期(T1/2)为40-49小时。替比夫定主要以原形通过尿液排泄。其肾清除率接近正常肾小球滤过率,提示主要排泄机制为被动扩散。单剂量口服600mg后,约42% 剂量在给药后的7天中通过尿排泄。由于肾排泄是替比夫定的主要消除途径,对于中到重度肾功能不全的患者及那些正在接受血液透析的患者,需要进行给药间隔调整 (参见用法用量)。

特殊人群

性别:替比夫定药代动力学无显著性别差异。

种族:替比夫定药代动力学无显著种族差异。从中国健康受试者的研究016获得的药代动力学参数与其他人群所获得的结果相似。

儿童与老年患者:未在儿童或老年患者中进行替比夫定药代动力学研究。

肾功能受损患者:在有不同程度的肾功能受损者(未患慢性乙型肝炎)中评价了单剂量药代动力学(以肌酐清除率作为评估标准)。根据表7的数据,推荐在肌酐清除率小于50 mL/min的患者中,需调整替比夫定的给药间隔 (参见用法用量)。

接受血透治疗的肾功能不全患者:血透(达4小时)可降低替比夫定的全身暴露约23%。按照肌酐清除率进行给药间隔调整,在常规血透期间无需额外调整剂量(参见用法用量)。应在血透后服用替比夫定。

肝功能受损患者:在有不同程度的肝功能受损者(未患慢性乙型肝炎)中评价了单次给药剂量600mg药代动力学。肝功能受损者与无肝功能受损者比较,替比夫定的药代动力学未发生改变。这些研究的结果提示,对于肝功能受损的患者无需调整剂量(参见用法用量)。

【规格】600mg*7片

【贮藏】30°C以下贮藏。保存在原包装盒内。本品必须存放在儿童不可触及的地方.

【包装】PVC/铝塑泡罩包装,每板含有7片薄膜衣片。每盒装有7片。

【有效期】两年。

【批准文号】国药准字H20070028

【生产厂家】北京诺华制药有限公司

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